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初级会计考试时间,天使综合征的致病机制和其潜在药物靶点-csgo雷火电竞

admin 雷火电竞app 2019-06-21 388 0

63日,《美国科学院院刊》在线宣布了一篇题为《UBE3A介导PTPA的泛素化降解调控PP2A活性和树突棘形状》的研讨论文,该研讨由中国科学院脑科学与智能技能杰出立异中心(神经科学研讨所)、上海脑科学与类脑研讨中心、神经科学国家重点试验室熊志奇研讨组与华东师范大学廖鲁剑教授研讨组协作完结。


该研讨描绘了泛素连接酶UBE3A经过调控磷酸酶PP2A的激活因子PTPA的泛素化降解,从而影响磷酸酶活性的一条信号通路,而且提醒了该信号通路的反常是介导UBE3A缺失导致的天使综合征的新的病理机制,为医治该疾病供给了新的药物靶点。

   

UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) 经过对底物的泛素化润饰,来调理蛋白的水平与功用。在神经元中,UBE3A是一个印记基因:首要表达来自母方来历的等位基因,很少表达或不表达父方来历的等位基因。UBE3A母源等位基因的缺失会导致神经发育性疾病天使综合征(Angelman syndromeAS)。临床特征为发育缓慢、运动妨碍、癫痫易感、智力妨碍和面部表情反常等。与基因缺失相反,UBE3A基因重复或三复制则与孤独症密切相关。因而,探求UBE3A在神经系统中的效果以及挑选其泛素化底物仍是了解和医治UBE3A相关疾病的要害突破口。

 

在该研讨中,研讨人员发现PP2A的活性在天使综合征小鼠脑安排中明显上调。相比之下,研讨人员并没有发现PP2A的各个亚基在蛋白水平缓mRNA水平上的改变。研讨者结合安稳同位素标记哺乳动物氨基酸以及定量质谱的战略,解析天使综合征小鼠脑安排中发生改变的蛋白质。成果显现,PP2A的激活因子PTPA在天使综合征小鼠中明显上调。泛素化反响以及质谱分析泛素化位点等试验标明,PTPAUBE3A的一个泛素化底物。天使综合征小鼠模型中,PTPA的上升导致了PP2A催化亚基的甲基化水平上调,从而引起PP2A全酶拼装的添加,终究导致PP2A活性的上升。

 

在功用研讨上,研讨者发现在神经元中过表达PTPA部分模拟了天使综合征小鼠的表型,表现为老练树突棘份额的下调。经过遗传手法,下降天使综合征小鼠中PTPA的水平,挽救了该疾病模型中的树突棘形状反常。经过药理学手法按捺PP2A活性后,天使综合征小鼠在树突棘形状、突触传递水平以及运动行为等不同层面上,都得到了改进。

 

这一研讨不只发现UBE3A-PTPA-PP2A作为一个重要的信号通路在神经系统中发挥着重要效果,一起为UBE3A相关的天使综合征与孤独症机理供给了一个新的分子机制,为医治相关疾病供给了新的药物靶点和手法。

 

该研讨首要由中科院脑科学与智能技能杰出立异中心学生王杰在中国科学院脑智中心熊志奇研讨员和华东师范大学廖鲁剑教授指导下完结,研讨组的其他成员积极参与,而且得到了脑智中心于翔研讨员的大力协助。本作业得到中国科学院先导科技专项,科技部项目和上海市科委等赞助。

 

. UBE3A-PTPA-PP2A信号通路形式图。


论文链接:

https://www.pnas.org/content/early/2019/05/29/1820131116

 


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